L’INGANNO DEGLI ANTICORPI MONOCLONALI

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Il mondo è stato fissato per mesi sui test PCR del nuovo coronavirus, sul tracciamento dei contatti e sulla vaccinazione.

Nel frattempo, un’altra parte importante del complesso biomedico Covid ha ricevuto molta meno attenzione: l’uso di anticorpi per rilevare, diagnosticare e trattare l’infezione con il nuovo coronavirus.

Centinaia di anticorpi sono stati approvati per questi scopi da gennaio 2020. E altre centinaia sono pronti per iniziare a essere commercializzati a breve.

Questo fa parte della corsa all’oro biomedicale: già l’estate scorsa, gli anticorpi erano sulla buona strada per diventare il prodotto medico più redditizio , con entrate globali che dovrebbero raggiungere quasi mezzo trilione di dollari entro il 2024. I margini di profitto nella gamma del 67% non sono rari.

I giganti del settore farmaceutico come AstraZeneca, Novartis, GlaxoSmithKline ed Eli Lilly sono tra le aziende che si impossessano dei pezzi più grandi del mercato degli anticorpi del nuovo coronavirus. E alcune delle agenzie governative più muscolose, tra cui il National Institute of Allergy and Infectious Diseases di Anthony Fauci e la Defense Advanced Research Projects Agency degli Stati Uniti, fanno parte dell’azione (vedi, ad esempio, la penultima sezione di questo articolo, su anticorpi usati per trattare Covid).

Praticamente ogni studio e materiale di marketing relativo al Covid si basa su scienziati che hanno identificato positivamente e correttamente la presenza del nuovo coronavirus (noto anche come SARS-CoV-2) nel materiale con cui stanno lavorando.

Il compito di tale identificazione viene solitamente assegnato agli anticorpi che si dice si leghino al nuovo coronavirus. Il presupposto è che questi anticorpi siano in grado di individuare il virus e solo il virus tra ogni altro organismo e sostanza che lo circonda.

Sortunatamente si scopre che gli anticorpi raramente (se non mai) lo fanno . Ciò è dovuto al fatto di , tra le altre cose, inadeguata verifica dell’accuratezza anticorpale in termini di orientamento del virus dalle aziende che li producono e li vendono. E c’è ancora meno verifica da parte delle autorità di regolamentazione del governo .

Facciamo un tour di 30.000 piedi di un paio delle caratteristiche principali del panorama dell’industria degli anticorpi, che è inondato di complessità e denaro.

È possibile creare anticorpi che si legano solo a un tipo di virus o a un altro?

Gli anticorpi sono parti minuscole e finemente sintonizzate del nostro sistema immunitario. Una delle loro funzioni principali è cercare virus e batteri che possono potenzialmente causare malattie. Gli anticorpi si legano e neutralizzano questi microbi in modo che non possano moltiplicarsi e diffondersi.

Gli esseri umani e i nostri antenati hanno prodotto anticorpi nel nostro corpo per respingere le infezioni da milioni di anni. Poi, alcuni decenni fa, le aziende sono state coinvolte nella scoperta e nella manipolazione di anticorpi, collaborando con laboratori universitari.

Esistono due categorie principali di anticorpi. Uno sono gli anticorpi ” policlonali “. Si tratta di anticorpi di varietà da giardino che si legano a una varietà di sostanze e / o organismi diversi.

L’altro sono gli anticorpi monoclonali. Come suggerisce il nome, la clonazione è coinvolta nella loro creazione. Innanzitutto viene identificato un anticorpo specifico per una particolare sequenza di amminoacidi (gli amminoacidi sono i mattoni delle proteine) di interesse, ad esempio uno di una proteina sulla superficie di un virus o di un batterio. Quindi la cellula del sistema immunitario che ha prodotto quell’anticorpo viene “clonata” in laboratorio. Di conseguenza, ogni serie di anticorpi monoclonali si lega a quella particolare sequenza di amminoacidi.

Ho inviato un’e-mail a una delle principali autorità mondiali di lingua inglese sugli anticorpi monoclonali, il professore della Harvard Medical School Clifford Saper, per ottenere chiarezza su questo. Gli ho chiesto se è vero che, come sostiene la maggior parte dell’arena della commercializzazione di anticorpi, è possibile creare un anticorpo monoclonale specifico per (cioè, si lega a) solo un tipo di virus o solo un altro tipo di organismo.

Saper ha risposto [in grassetto e corsivo aggiunto da me per enfatizzare]: “ No, non esiste un anticorpo monoclonale che, poiché è monoclonale, riconosce solo una proteina o un solo virus . Si legherà a qualsiasi proteina avente la stessa sequenza ( o una sequenza molto simile ) . “

L’implicazione dell’affermazione di Saper è che qualsiasi tentativo di utilizzare un anticorpo monoclonale per verificare la presenza del nuovo coronavirus produrrà un ampio tasso di risultati falsi positivi. Cioè, indicheranno che il nuovo coronavirus viene rilevato quando in realtà non lo è stato. Questo perché c’è un’alta probabilità che l’anticorpo monoclonale si leghi a qualcos’altro oltre al virus (questo è noto come “reazione crociata”).

(Raccomando questo articolo di revisione di Saper, e questo e questo co-autore del professore di patologia di Yale David Rimm, a chiunque desideri conoscere la convalida degli anticorpi.)

E infatti , la stragrande maggioranza degli anticorpi e degli anticorpi monoclonali commercializzati come specifici per il nuovo coronavirus sono stati sviluppati anni fa per rilevare la SARS-CoV-1. Sono stati poi semplicemente riproposti per identificare SARS-CoV-2 – con molto poche o nessuna verifica per se anche cross-reagiscono ad altri organismi o sostanze .

Ho cercato la conferma di questa riproposizione da Zhen Lu . È la responsabile marketing per il Nord America per Sino Biological , una società con sede a Pechino che sviluppa e vende, tra le altre cose, centinaia di anticorpi. Lu mi ha risposto via e-mail: “Sì, gli anticorpi vengono ripopolati [sic].”

Ho anche controllato e ricevuto conferma da Pratiek Matkar , uno staff senior di BenchSci, una società di database di anticorpi. E per vedere di persona, ho effettuato l’accesso al database BenchSci (Matkar mi ha concesso un account ospite), ho selezionato tutti gli anticorpi per il nuovo coronavirus e ho cercato di vedere quali organismi erano stati utilizzati nei test di reattività crociata per loro. SARS-CoV-1 è stato l’unico che è emerso in questo controllo.

Tutto questo spiega qualcosa che ho osservato la scorsa settimana: Sino Biological aveva appena cambiato il contenuto della sua home page per la sezione del loro sito web sugli anticorpi contro SARS-CoV-2 . La pagina ora annuncia di aver introdotto nuove “coppie di anticorpi abbinati” che funzionano meglio per trovare il virus. La coppia è composta da un ” anticorpo di cattura ” e da un ” anticorpo di rilevamento “.

E affermano che queste coppie sono più accurate nel trovare il nuovo coronavirus: che “hanno un’elevata specificità senza reattività crociata con MERS-CoV, [o con i comuni coronavirus umani] 229E, NL63, HKU1, [e] OC43”.

Come vengono sfruttati gli anticorpi nei test per il nuovo coronavirus?

Uno dei principali tipi di test per il virus contiene anticorpi apparentemente specifici per il nuovo coronavirus. Il modo in cui sono progettati per funzionare è che se il virus è presente in un campione di sangue, gli anticorpi si legano ad esso e, di conseguenza, il test fornisce un segnale positivo.

L’altro tipo di test contiene sequenze di proteine ​​del nuovo coronavirus; se gli anticorpi contro il virus sono presenti in un campione di sangue, si legano alle sequenze proteiche e producono un risultato positivo.

I produttori dovrebbero condurre controlli di accuratezza dei loro kit di test prima di immetterli sul mercato. Questi controlli consistono in gran parte nella stima dei tassi di falsi positivi e falsi negativi (quest’ultimo è un risultato negativo quando l’anticorpo o la proteina di interesse è contenuta nel campione testato dal kit).

Tuttavia, le aziende eseguono questo controllo rapido dell’accuratezza solo con pochissimi campioni di un piccolo numero di virus e raramente sui batteri o su qualsiasi altra delle milioni di sostanze biologiche che possono essere presenti nel sangue.

Nonostante questa validazione molto inadeguata e il forte incentivo per le aziende a far sembrare buoni i loro prodotti, come documentato lo scorso maggio da David Crowe, i produttori registrano spesso un tasso significativo di falsi positivi . I falsi positivi riguardano tutto, dal virus del Nilo occidentale a vari tipi di coronavirus umani es.

Normalmente la società e il governo tendono a trattare la questione come insignificante. A volte, però, i kit di test sono così scadenti che vengono tolti dal mercato.

Ad esempio, un kit per il test degli anticorpi venduto da una società chiamata Chembio Diagnostics è stato lanciato il 31 marzo 2020 . È stata quasi immediatamente concessa l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Un EUA consente alle aziende di lanciare prodotti sul mercato con una supervisione minima. Anche il Brasile e l’ Unione Europea hanno acconsentito alla vendita del test Chembio nelle rispettive giurisdizioni rispettivamente nell’aprile e nel maggio 2020.

Poi, nel giugno 2020, la FDA lo ha tirato  fuori dal mercato . L’ agenzia ha affermato che “questo test genera un tasso di falsi risultati superiore al previsto”. (Si noti che la tabella in alto a pagina 13 del foglietto illustrativo del prodotto per quel test Chembio “revocato” indica che ha una reazione crociata al coronavirus umano 229E.)

Ma nel novembre 2020 il test degli anticorpi Chembio è stato nuovamente approvato per l’uso in Brasile . E il ° gennaio 14 , 2021, il test ha ottenuto il cenno del capo nella Unione europea, il Regno Unito e l’Irlanda .

È identico al resto che era così impreciso da essere ritirato dal mercato lo scorso giugno ? È difficile da dire. Non c’è nessun inserto del prodotto per questo che ho potuto trovare. In effetti ci sono pochissime informazioni a riguardo sulla pagina web per il test ; devi richiedere le informazioni. Ho presentato una richiesta il 23 gennaio e non l’ho ancora ricevuta.

Due dei capi del ramo FDA, che approva verifica dei dispositivi firmato l’8 febbraio, 2021 , New England Journal of Medicine articolo. In esso, la coppia ha ammesso che gli EUA della FDA consentivano approvazioni troppo larghe per i test sierologici.

Hanno indicato che la FDA ha rafforzato i suoi criteri per l’approvazione di questi test. Indicano anche gli sforzi di altre agenzie governative per valutare i test sierologici. 

(Si noti inoltre che gli elenchi FDA e Health Canada dei 65 test sierologici approvati fino ad oggi negli Stati Uniti e dei 19 fino ad oggi approvati in Canada continuano a fornire la sensibilità [corretta identificazione dei campioni positivi] dei test per ‘concordanza percentuale positiva’ e specificità [corretta identificazione dei campioni negativi] per “concordanza percentuale negativa”. Queste sono misure relative di accuratezza, cioè rispetto ad altri test, piuttosto che accuratezza oggettiva / assoluta, e quindi sono facsimili di accuratezza scadenti.)

Una delle tante figure di spicco del complesso biomedicale Covid che sta adescando la pompa della pipeline di anticorpi è Ian Lipkin . È direttore del Center for Infection and Immunity presso la Columbia University di New York. Lipkin è coinvolta ad alti livelli in molte organizzazioni globali, tra cui l’Organizzazione mondiale della sanità e la Bill & Melinda Gates Foundation, nonché in aziende farmaceutiche. (Ed è citato in una ‘verifica dei fatti’ di un articolo del luglio 2020 che ho scritto insieme a Patrick Corbett dal titolo ” Nessuno è morto a causa del coronavirus “. Lipkin afferma, tra le altre cose, nel pezzo del controllo dei fatti che “I teorici della cospirazione non sono persuasi dai dati.”)

Lipkin co-autore di un paper il 12 febbraio 2021 , in cui lui e il suo team ha affermato di aver identificato, utilizzando la tecnologia di un nuovo ‘peptide-microarray’, le sequenze di 29 amino-acido unici al romanzo coronavirus. Affermano che potrebbero essere creati anticorpi specifici per le sequenze e che questi a loro volta potrebbero essere utilizzati “per facilitare la diagnostica, l’epidemiologia e la vaccinologia” per Covid. (L’unico conflitto che Lipkin e alcuni dei suoi coautori rivelano nel paragrafo ” interessi in competizione ” alla fine dell’articolo è che hanno inventato la tecnologia peptide-microarray descritta nell’articolo.)

Gli anticorpi usati per trattare il Covid sono migliori?

Gli anticorpi vengono anche commercializzati per il trattamento del Covid. Alcuni sono venduti singolarmente (noti come “monoterapia”) e altri in coppia. Si ritiene che conferiscano “immunità passiva”.

Tra i set di anticorpi più segnalati per il trattamento del Covid vi sono gli anticorpi monoclonali Regeneron casirivimab e imdevimab. Secondo quanto riferito, questa coppia è stata utilizzata nell’ottobre 2020 per trattare l’allora presidente degli Stati Uniti Donald Trump. La combinazione successivamente ha ottenuto un EUA dalla FDA il 21 novembre 2020 . Inoltre è in fase di esame per l’approvazione da parte di Health Canada .

Vorrei concentrarmi su un anticorpo monoclonale un po ‘meno noto chiamato bamlanivumab . Viene utilizzato sia singolarmente che come metà di un paio per il trattamento di pazienti Covid sintomatici nelle prime fasi della loro infezione. L’anticorpo è stato scoperto e lo studio clinico su di esso è iniziato dall’Istituto Nazionale di Allergie e Malattie Infettive degli Stati Uniti (che è diretto da Anthony Fauci ) e da una società con sede a Vancouver, nella Columbia Britannica, chiamata AbCellera Diagnostics . L’anticorpo è prodotto e venduto da Eli Lilly . Costa più di $ 1.200 una fiala.

AbCellera sta sviluppando una significativa pipeline di altri anticorpi. Le sue capacità per questo sono state sviluppate negli ultimi due e più anni come parte del programma della piattaforma di prevenzione della pandemia della Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA).

(AbCellera ha anche ricevuto centinaia di milioni di dollari dal governo canadese, anche per la costruzione di un impianto per la produzione di anticorpi. E Peter Thiel , che ha co-fondato sia PayPal che Palantir, è un membro del consiglio. Così è John Montalbano , anche lui nel consiglio del Canada Pension Plan Investment Board e fino al 2015 è stato CEO di RBC [Royal Bank of Canada] Global Asset Management. Questa copertura mediatica positiva e significativa ha contribuito a spingere la società verso la più grande offerta pubblica iniziale di società biotecnologica canadese fino ad oggi , l’11 dicembre 2020.)

Bamlanivumab ha ricevuto una EUA dalla FDA il 9 novembre 2020 , per il trattamento di Covid da lieve a moderata. E Health Canada ha concesso alla monoterapia un’autorizzazione provvisoria il 17 novembre . E ‘ non ricevendo molta trazione nella pratica clinica finora in Canada , però, forse a causa dei risultati meno-che-stellari da studi clinici (vedere sotto).

Ma questo non ha scoraggiato i governi federale canadese e statunitense , che insieme hanno acquistato quasi mezzo milione di questi test. Ad esempio, più di recente, il 26 febbraio , il governo degli Stati Uniti ha acquistato 100.000 fiale.

L’unico studio su bamlanivimab reso pubblico prima dell’approvazione della FDA del 9 novembre è stato pubblicato il 1 ° ottobre 2020 sul sito web della rivista solo online bioR χ iv. [I miei articoli del 3 febbraio 2021 e dell’11 febbraio 2021 – rispettivamente sulle nuove varianti e sui documenti di modellazione associati – notavano che la rivista e la sua pubblicazione gemella medR χ iv contengono solo articoli non sottoposti a revisione paritaria ed erano creati da un’organizzazione guidata da Mark Zuckerberg e sua moglie.]

Lo studio ha utilizzato scimmie rhesus e ha fornito dettagli molto ampi su come l’anticorpo è stato scoperto e verificato per la specificità del nuovo coronavirus. I ricercatori hanno concluso che l’anticorpo – a quel tempo noto come LY-CovV555 – ha “una potente attività neutralizzante” contro SARS-CoV-2.

Il 14 gennaio ho inviato un’e-mail all’autore principale di quel documento, Bryan Jones. È un ricercatore nel programma di ricerca sulla biotecnologia di Lilly. Ho chiesto a Jones dove si trova nel loro articolo la prova che l’anticorpo è specifico per SARS-CoV-2 (e quindi non è vincolante per qualcos’altro al posto o in aggiunta al nuovo coronavirus).

Ha risposto prontamente, come segue [grassetto aggiunto da me per enfatizzare]: “Sebbene abbiamo stabilito che LY-CoV555 è specifico per SARS-CoV-2 (e non si lega alla proteina spike di SARS-CoV), cioè non specificato o dettagliato in nessuna delle figure o tabelle [nel documento] . “

Jones mi ha indicato diverse parti del documento e del materiale supplementare pubblicato con esso che, secondo lui, mostra, tramite estrapolazione indiretta , che l’anticorpo è specifico per il nuovo coronavirus.

Non è esattamente convincente.

Poi, il 22 dicembre, uno studio del New England Journal of Medicine ha espresso il pollice verso sull’utilità di bamlanivimab nelle persone ricoverate in ospedale dopo aver ricevuto una diagnosi di Covid . Il documento ha osservato che alla fine di ottobre lo studio è stato interrotto perché l’anticorpo non ha aiutato i pazienti più di quanto abbia fatto il placebo.

Ma questo non ha scoraggiato Lilly. Il 21 gennaio 2021 , la società ha rilasciato un comunicato stampa su uno studio sul bamlanivumab nei residenti e nel personale delle case di cura. Hanno affermato che la loro ricerca ha dimostrato che l’anticorpo “riduceva significativamente il rischio di contrarre COVID-19 sintomatico”.

Tuttavia, non lo hanno sostenuto con molte informazioni. Lo studio non è stato pubblicato su una rivista o presentato a una riunione scientifica / medica. E non si sa quando sarà.

Nonostante ciò, la stessa mattina il comunicato è stato inviato da Lilly, articoli luminosi sono apparsi sui principali media affermando che lo studio ha mostrato che bamlanivumab sembra ridurre significativamente i sintomi di Covid negli anziani fragili.

Ad esempio, un articolo di Bloomberg è stato pubblicato alle 8 del mattino del 21 gennaio con il titolo “Eli Lilly Antibody Cuts Covid-19 Risk Up to 80% in Nursing Home Study”. L’articolo è stato pubblicato in molti altri media come il Globe & Mail .

L’articolo citava il direttore scientifico di Lilly, Daniel Skovronsky, che diceva: “Questa è una situazione urgente. Dove c’è un’epidemia nelle case di cura e le persone non hanno ancora ricevuto il vaccino, questo potrebbe essere un potenziale modo per proteggerle prima che lo ottengano “.

Ed il 21 gennaio New York Times scrive un pezzo di una anziana giornalista scientifica Gina Kolata cita un esperto di vaccini all’ospedale dei bambini di Boston, Ofer Levy, che non era uno degli scienziati coinvolti nello studio, come dire, “Vedo unici elementi positivi qui. Questa è una vittoria. “

Kolata ha anche riferito che Lilly prevede di chiedere alla FDA una EUA per bamlanivimab per la prevenzione del Covid negli anziani fragili, concentrandosi su quelli nelle case di cura e nelle case di cura a lungo termine.

Parallelamente, Lilly punta sull’uso di bamlanivumab in combinazione con un altro anticorpo monoclonale chiamato etesevimab . Uno studio su questa combinazione nelle persone con Covid lieve o moderato è stato pubblicato il 21 gennaio 2021 . I risultati indicano che non riduce i sintomi, ma abbassa solo la carica virale delle persone.

Neanche questo scoraggiava Lilly; sta girando questo nei media come un risultato molto positivo. E così è la FDA: il 9 febbraio l’agenzia ha emesso un UCE per la combinazione dei due anticorpi per il trattamento COVID lieve o moderata.

Poi la svolta successiva nella trama è avvenuta, il 16 febbraio : un documento pubblicato quel giorno su bioR χ iv ha indicato che bamlanivumab non neutralizza le varianti sudafricane e brasiliane del nuovo coronavirus.